Il lato oscuro della metformina...

Il caso clinico

S.A. ha 85; è diabetica, ipertesa, presenta in anamnesi una cardiopatia ischemica con pregresso IMA. Da circa 24 ore non sta bene: non ha fame, lamenta mal di testa. Pochi giorni prima è stata sottoposta ad una TC del torace con mdc per escludere una TEP a seguito di un episodio sincopale, risultata negativa. Per questo, era stata dimessa dopo una breve osservazione.
L’esame obiettivo non è significativo: in particolare i parametri vitali sono normali, all’esame neurologico la paziente è vigile, non vi sono deficit di lato né segni di irritazione meningea. Vengono richiesti gli accertamenti di primo livello: ECG, ematochimici, Rx torace; il sospetto principale è quello di una sepsi. Viene avviata una terapia idratante ed anti-emetica.

Quando, dopo qualche ora, giungono i risultati degli ematochimici emerge un quadro di insufficienza renale acuta (creatininemia 8 mg/dl) le cui cause più probabili mi paiono essere una nefropatia da mezzo di contrasto associata a disidratazione. L’EGA arteriosa mi preoccupa:

pH	7,18		pCO2 attesa (mmHg)	16
pCO2 (mmHg)	14,9		Gap anionico (mmol/l)	37,4
HCO3- (mmol/l)	5,3		Gap anionico corretto (mmol/l)*	36
SBE (mmol/l)	-21,9
Lattato (mmol/l)	8,7
Na+ (mEq/l)	130
K+ (mEq/l)	6,7
Cl- (mEq/l)	94
Albumina (g/l)	42

Risultati dell’EGA arteriosa. *Calcolato secondo la formula utilizzata da Mallet e colleghi.

Si tratta di una grave acidosi metabolica (associata ad una lieve alcalosi respiratoria) con gap anionico aumentato. Gli anioni circolanti sono essenzialmente il lattato e altri anioni non eliminati dal rene. A cosa può dovuta un acidosi lattica di questa portata?
Appartenendo alla generazione dell’EGDT, il primo pensiero corre all’Oxygen Delivery e ad una possibile instabilità emodinamica, la quale non risulta però emergere in alcun modo dall’esame obiettivo. Ne parlo con un collega: “Non riesco a spiegarmi questo valore così alto di acido lattico” gli dico; “be’, è diabetica, avrà un’acidosi lattica da metformina”, dice come se niente fosse. Ritorno all’anamnesi farmacologica e capisco subito che ha ragione. “Come ho fatto a non pensarci?”. Dopo ho chiamato il nefrologo: S.A. è stata sottoposta CRRT già in serata e la mattina dei due giorni seguenti; la funzionalità renale è ritornata ai valori precedenti al ricovero ed è stata dimessa dopo circa 18 giorni di ricovero.

Acidosi lattica
La definizione classica di acidosi lattica prevede la presenza di a) un pH < 7,35 o [HCO3-]  < 22 mmol/l b) una concentrazione di acido lattico > 5 mmol/l. Negli anni ’70 è stata proposta una classificazione etiologica in base alla quale se ne riconoscono due tipi: un “tipo A”, legata all’ipoperfusione tissutale, e un tipo B, che comprende tutte la altre potenziali cause, riassunte di seguito.

Tipo B1: patologia concomitante	Insufficienza epatica
	Insufficienza renale
	Neoplasie
	SIRS (meccanismi non correlati alla DO2)
Tipo B2: farmaci e tossine	Paracetamolo
	Alcoli (etanolo, metanolo, dietilene glicole)
	Anti-retrovirali, isoniazide
	Agonisti adrenergici (adrenalina), nitroprussiato
	Metformina
	Cocaina, metamfetamine
	Ferro
	Salicilati
	Nutrizione parenterale totale
	Acido valproico
	Deficit di tiamina
Tipo B3: alterazioni metaboliche congenite

Possibili cause di acidosi lattica di tipo B. Modificato da (1).

Acidosi lattica da metformina

L’eventuale correlazione tra l’assunzione di metformina e lo sviluppo di acidosi lattica è un tema a tutt’oggi discusso. Secondo una revisione sistematica Cochrane (2), basata sui risultati di 347 trial clinici e studi osservazionali comprendenti più di 12.000 pazienti, non vi è alcuna evidenza  che l’assunzione di metformina si associ ad un’aumentata incidenza di acidosi lattica. Gli autori riportano però che “non è possibile fare una stima accurata dell’incidenza di insufficienza renale o del peggioramento di altre co-morbidità” nei pazienti arruolati, solo il 26% dei quali, tra l’altro, ha più di 65 anni. Per altro verso, vi è un numero crescente di studi che riportano casistiche nelle quali questo farmaco sembrerebbe avere un ruolo nella genesi dell’acidosi; l’incidenza complessiva di tali eventi è comunque inferiore a 10 casi/100.000 abitanti/anno.
Una notevole incertezza riguarda anche i meccanismi per mezzo dei quali la metformina favorirebbe l’insorgenza dell’acidosi lattica. Le ipotesi più accreditate riguardano l’inibizione della gluconeogenesi, con aumento della disponibilità del lattato inutilizzato e l’inibizione dell’attività di fosforilazione mitocondriale con conseguente shift verso il metabolismo anaerobio del glucosio (1) e ulteriore incremento della concentrazione di lattato. Data la breve emivita del farmaco (circa 6 ore), tali effetti sulla concentrazione dell’acido lattico possono verificarsi solo nel caso di un suo accumulo, situazione che si può verificare in caso di riduzione della funzione renale (l’eliminazione della metformina è per il 90% circa renale (vedi Bruijstens 2009)) o, meno frequentemente in caso di assunzione massiva.

Schema fisiopatologico dell’acidosi lattica associata all’assunzione di metformina.

Dato che molteplici fattori sono coinvolti nella sua genesi, oggi sembra più corretto riferirsi a questa condizione non come ad “acidosi lattica da metformina” ma ad “acidosi lattica associata all’assunzione di metformina” (3), per sottolineare che il potenziale effetto tossico del farmaco si esplica solo se associato a situazioni predisponenti, in primo luogo l’insufficienza renale acuta, l’ipossia o l’ipoperfusione tissutale.

Considerazioni finali

A prescindere dalle difficoltà classificative e dai dubbi fisiopatologici, alcune osservazioni secondo me importanti sono:
1.    bisogna sempre tenere in considerazione la possibilità che l’acidosi lattica sia legata all’assunzione di metformina qualora sussistano precise condizioni predisponenti. Questo ci garantisce la possibilità di avviare quanto prima la terapia sostituiva renale.
2.    è necessario utilizzare con cautela questo farmaco (o sospenderlo, sostituendolo con l’insulina) nei pazienti ricoverati potenzialmente instabili, ovvero a rischio di ipossia, ipoperfusione tissutale, insufficienza renale o nei quali vi è necessità di esami radiologici con mezzo di contrasto. Si vedano a questo proposito: Inzucchi 2006, (4) e (5).
A proposito dell’impiego della metformina in occasione di esami contrastografici, le linee guida e le relative evidenze sono state riviste in modo sistematico nel 2010 (6). In sintesi:

•     se la funzione renale è normale, sospendere la metformina al momento dell’esame.

•     Se la funzione renale è ridotta, secondo alcuni è prudente sospendere il farmaco 48 ore prima dell’esame; altri ritengono che sia sufficiente la sospensione al momento dell’esame.
•     Circa la reintroduzione del farmaco, le opinioni sono più divergenti. Sembrerebbe comunque opportuno attendere 48 ore dopo l’esame; nei pazienti con anamnesi di insufficienza renale, è meglio secondo alcuni rivalutare la funzione renale prima di riprendere il farmaco, sebbene non vengano specificati i criteri in base ai quali procedere. La decisione di quando reintrodurre la metformina dipende anche dal volume di mezzo di contrasto impiegato.

Per approfondire
1.    Vernon C, LeTourneau JL. Lactic acidosis: recognition, kinetics and associated prognosis. Crit Care Clin 2010; 26: 255-283. Link
2.  Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and non fatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art.No.:CD002967. Link
3.   Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, Einhorn D, Hellman R, Hirsch IB, Inzucchi SE, Ismail-Beigi F, Kirkman MS, Umpierrez GE for the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Diabetes Association. American Association of Clinical Endocrinologists and  American Diabetes Association Consensus Statement on Inpatient glycemic control. Diab Care 2009; 32: 1119-1131. Link
4.    Lalau JD, Rice JM. Lactic acidosis in metformin therapy: searching for a link with metformin in reports of `metformin-associated lactic acidosis'. Diab Obesity Metab 2001; 3: 195. Link
5.    Fitzgerald E, Mathieu S, Ball A. Metformin associated lactic acidosis. BMJ 2009; 339: b3660. Link
6.  Goergen SK, Rumbold G, Compton G, Harris C. Systematic review of current guidelines, and their evidence base, on risk of lactic acidosis after administration of contrast medium for patients receiving contrast medium. Radiology 2010; 254: 261-269. Link

Paolo Balzaretti,
DEA - Medicina d'Urgenza,
Ospedale "Ordine Mauriziano", Torino.
Twitter: @P_Balzaretti